Нобелова награда по физиология и медицина – 2016 Йошимори Осуми – за неговите изследвания върху механизмите на автофагията

Университетски дневник бр.18 (2016)

Нобеловата награда за Физиология и медицина за 2016 г. беше присъдена на Йошинори Осуми (Япония) за неговото откритие върху механизмите на автофагията.

Йошинори Осуми е роден на 9 февруари 1945 г. във Фукуока, Япония. През 1974 г. защитава дисертацията си в Университета в Токио.
След 3-годишна специализация в Рокфелеровия институт в Ню Йорк през 1988 г. се завръща в Токио и основава своя научна група. Той и в момента е професор в Токийския технологичен университет.

Макроавтофагията е еволюционно консервативен процес, чрез който клетката може да рециклира свои час­ти, вмъквайки части от цитоплазмата в двойно-мембранни везикули (мехурчета), които се транспортират до лизозомите (специфични наноорганели в клетката, специализирани в разграждането на хранителни частички и бак­терии) за смилане.

За разлика от други вътреклетъчни механизми на разграждане, чрез автофагията се раграждат остарелите белтъци и големите макромолекулни комплекси, както и остарели или увредени органели. Автофагията опосредства и вътреклетъчното смилане и рециклиране на неесенциални части на клетката по време на гладуване. Тя също участва в много физио- логични процеси на отстраняване на участъци от клетката, които трябва да освободят място на такива, които са новосинтезирани. С други думи, автофагията е процес, чрез който клетката се обновява.

Освен това, автофагията е ключов клетъчен процес, при който разграждат навлезли в клетката микроорганизми и токсични белтъчни комплекси и по този начин играе важна роля при развитието на инфекциозни процеси в ор­ганизма, стареенето и патогенезата на много от заболяванията при човека. Независимо, че автофагията е открита още през 60-те години на XX-ти век, нейният механизъм и физиоло­гично значение от десетилетия остават слабо изяснени.

Изследванията на Йошимори Осуми трансформират по изключителен начин разбиранията и познанието за този жизнено важен клетъчен процес. През 1993 г. Осуми публикува своето епохално откритие относно 15 гени, с ключово значение за автофагията при моделния организъм – пъпкуващи дрожди. Чрез се­рия от елегантно планирани, последователни изследвания той клонира няколко от тези гени в дрожди и клетки от бозайници и така разгадава функцията на кодираните от тези гени белтъци.

Въз основа на водещите открития на Йошимори Осуми, ролята на автофагията в човешката физиология сега е изяснена и високо оценена.

Мистерията на автофагията

Фиг. 1 Механизъм на образуване на автофагозома

Кратка предистория: През 50-те години на XX век, белгийският Кристиян де Дюв (Белгия) изучава действието на инсулина и проучва ло- кализацията в клетката на глюкозо-6-фосфатазата (ензим, отговорен за глюконеогенезата – синтез на глюкоза и нивото на глюкоза в кръвта). Той използва нов метод за разделяне на клетъчните компоненти, създаден от Алберт Клод, също белгиец по произход. Скоро след започването на експериментите, де Дюв установява, че над 50 ензима вкл. протеолитични (които разграждат белтъците) са складирани в неизвестни дотогава мембранни структури вътре в клетката, които той нарича „лизозоми“.

Фиг. 2 Етапи на изграждане на автофагозомата

Чрез електронна микроскопия на богата на лизозоми чернодробна фракция и срези от черен дроб той открива тази забележителна за клетката миниатюрна структура. За това откритие, през 1974 г. Кристиян де Дюв и Алберт Клод са удостоени с Нобеловата награда по Физиология и медицина. Те поделят наградата с Джордж Паладе (Румъния), който работи в САЩ и открива местоположението на друга наноструктура в клетката – рибозомите, нахвърляни като зърна върху Ендоплазматичния ретикулум.

Скоро след откриването на лизозомите, учените откриват, че части от цитоплазмата се включват в специфични мембранно-ограничени структури (везикули, наречени автофагозо- ми), които ги транспортират до лизозомите, по микротубулите на цитоскелета като по магистрала.

Терминът „автофагия“ е въведен от Крис­тиян де Дюв през 1963 г. По-късно чрез електронна микроскопия е установено, че този процес се среща в много тъкани и органи – мозък, черва, бъбреци, бял дроб, черен дроб, простата, кожа и щитовидна жлеза. Счита се, че този процес е свързан с метаболитния стрес при гладуване, и че би могъл да играе роля при патогенезата на много заболявания. Той е установен и при други еукариоти като амеба, еуглена, различни видове насекоми и жаби, което насочва учените до извода, че автофагията има функции, съхранени по време на еволюцията.

През 90-те години, като асистент в Токийския университет Осуми формулира своята хипотеза, че ако автофагията съществува, то в клетката би трябвало да има везикули (автофагозоми) с погълната износена цитоплазма. Той избира дрождената клетка (най-нисшият еукариот) като най-близка по структура на човешката клетка. Чрез специално конструиран от него дрожден щам, в който липсват някои разграждащи протеините ензими, той открива гените, отговорни за индукцията на процеса автофагия в клетката. В своя публикация от 1993 г. в научното списание FEBS Letters (Federation of European Biochemical Societies) той описва откриването на 15 такива гени, които означава като ATG-гени. По-късно, той клонира тези гени и изяснява функцията на белтъците, за синтезата на които те са отговорни.

Осуми и неговият екип са първите, които установяват хомология между дрождените ATG-гени с тези при бозайниците и така дава тласък на изследванията на процеса автофагия при висшите еукариоти, вкл. човека. Пионерната работа на Осуми предизвиква огромен интерес към изследвания в тази област. След 2000-та година, в резултат на интензивни изследвания публикациите по темата нарастват лавинообразно. Научните му публикации във FEBS Letters, Gene, Journal of Cell Biology, Nature. EMBO Journal, Journal of Biological Chemistry and Cell могат да бъдат видени на: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/advanced-medicineprize2016.pdf.

Фиг. 3 Автофагия при здрав и болен организъм

Сега е известно, че нарушената автофагия се свързва с появата на болестта на Пар­кинсон, диабет тип II, невродегенеративни заболявания, както и с процеси свързани със стареенето. Мутации в гените, отговорни за автофагията водят до генетични заболявания, а нарушенията в молекулярните механизми на процеса се свързват с развитието на рака.

Установено е, че автофагията е характерен процес по време и на ембриогенезата, както и при реагирането на организма на различни стресови ситуации – например глад.

Благодарение на откритието на Йошимори Осуми, автофагията се определя като фунда­ментален молекулярен механизъм в клетката с огромно значение за човешкото здраве.

Текстът е изготвен по материали на Нобе­ловата фондация.

Галина Сачанска

Вашият коментар